关键词:糖尿病肥胖症|膜蛋白|临床|潜在靶点

01 研究背景

在哺乳动物体内，尽管进食与禁食期间葡萄糖摄入量差异较大，血糖浓度依然稳定在4-7mM之间。这种精确的血糖调控机制归功于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对该物质的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道对葡萄糖的合成。从而维护血糖的稳态。血糖稳态的失调可能会导致低血糖或高血糖，其中特别是高血糖成为糖尿病的显著标志。目前，胰岛素和GLP-1等激素被广泛应用于糖尿病治疗，但由于患者的胰岛素抵抗显著增强，寻求非胰岛素的餐后激素成为一个极具挑战与吸引力的研究方向。

清华大学团队近期在《Nature Metabolism》期刊上发表了一项研究，阐明了Feimin-MERTK信号通路在血糖稳态调节中的重要作用，为糖尿病治疗提供了新的潜在靶点。Feimin作为一种新型肌细胞因子，其与胰岛素的协同效应为糖尿病患者的血糖管理开辟了新的思路。

02 研究内容

研究发现，Feimin是一种由小鼠B230219D22Rik基因和人类C5orf24基因编码的分泌性蛋白。研究团队通过基因工程技术构建了特定的小鼠模型，研究其在葡萄糖稳态中的作用机制。与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后血糖明显升高，肝脏和肌肉中糖原储备减少，骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，而肝脏的葡萄糖生成则增加。

进一步确认Feimin受体的研究过程中，采用了siRNA文库筛选和高内涵筛选技术，最终确定了Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在缺失MERTK基因的小鼠模型中，研究团队观察到了与Feimin缺失小鼠类似的餐后高血糖现象。这表明，MERTK的缺失会损害胰岛素信号通路的激活，从而影响葡萄糖的摄取和利用。这一发现为深入理解Feimin在代谢调节中的机制提供了重要线索，并为开发针对代谢性疾病的新型治疗策略奠定了基础。

Feimin在进食后从骨骼肌释放，与MERTK结合并激活AKT信号通路，增进葡萄糖摄取并抑制葡萄糖生成。研究团队通过Monolith分子互作仪深入探讨了Feimin与MERTK的相互作用，进一步确认了MERTK的第二个纤维连接蛋白III（FNIII）结构域是Feimin的特异性结合位点。研究结果显示，Feimin与MERTK的结合具有高亲和力，而MERTK的突变体则显著降低此亲和力。

在对临床样本进行遗传分析时，研究小组发现携带MERTK（R466K）突变的个体餐后血糖水平升高。Monolith仪器评估R466K突变对Feimin结合能力的影响，结果表明，突变体显著降低了与Feimin的结合亲和力。这种结合能力的弱化暗示R466K突变可能会导致正常信号传导的障碍，从而不利于葡萄糖的代谢调控。

03 技术优势

本研究采用了Monolith分子互作仪，规避了传统膜蛋白研究中的种种局限。MERTK作为典型膜蛋白，常面临纯化难度大、溶解度低和容易聚集等问题，而Monolith能够直接在溶液中检测Feimin与MERTK之间的相互作用，避免了样品固定的复杂性。有助于在微摩尔级别比较不同蛋白质的结合亲和力，同时大幅降低样品消耗，适用于广泛的分子相互作用研究。

综上所述，尊龙凯时致力于推动生物医学领域的研究与创新，其独特的技术平台将为科研人员提供强有力的支持，进而为糖尿病及其他代谢相关疾病的研究和治疗提供新的思路与策略。