基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在抗击传染病方面展现出显著的优势。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能影响抗原特异性耐受性免疫反应的诱导。哮喘作为一种过敏性炎症疾病，目前的治疗手段往往只能缓解其症状，难以有效预防疾病的加重。

研究背景

在2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海和王发展团队在国际知名学术期刊《Advanced Science》（IF=151）发表了题为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的研究文章。该研究开发了一种新型脾脏靶向的耐受性mRNA疫苗，旨在通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来治疗过敏性哮喘，为过敏性疾病的防治提供新的策略。

疫苗开发及机制

在该研究中，研究团队使用近岸蛋白mRNA原液制备的全套产品用于后续的LNPs包封，并在体内外实验中进行了验证。通过制备含有硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA和雷公藤红素（Cel），发现Cel的加入没有显著改变LNPs的粒径、电位或mRNA包载效率。动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析显示，该疫苗能够精确靶向脾脏，并被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取，同时Cel的加入未影响脾脏细胞对LNPs的摄取能力。

药效评估

采用荧光标记和流式细胞术检测LNPs在脾脏中的分布和细胞摄取情况，结果显示具备良好的脾脏靶向性和细胞摄取特性。通过评估骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）对Cel的处理影响，发现LNPs显著抑制脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，伴随共刺激分子表达降低。流式细胞术分析表明，该疫苗能够诱导BMDCs分化为耐受性DCs，表现为抗炎细胞因子（如TGF-β和IL-10）表达上升，而促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）表达降低。RNA测序分析显示，Cel通过抑制NF-κB信号通路有效促进耐受性DCs的分化。

临床前研究成果

在体外实验中，将BMDCs与不同处理的LNPs共培养后与CD4+ T细胞联合培养，检测Tregs的生成，结果表明Cel处理的LNPs显著诱导Tregs的生成，并具备抑制Th2细胞分化的能力。在体内实验中，通过尾静脉注射该疫苗，实现了脾脏和肺部Tregs的生成及迁移，显示Cel处理的LNPs能诱导抗原特异性Tregs生成并迁移至肺部，发挥免疫抑制功能。

疗效分析

在使用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，评估疫苗对肺部炎症、黏液分泌及免疫细胞浸润的影响，结果显示，该疫苗显著减轻了哮喘诱导的肺部炎症和黏液分泌，减少了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，同时降低了OVA特异性IgE和Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的水平，表明该疫苗在实验性哮喘的预防中具有显著效果。

生物相容性评估

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析肺部和脾脏中的免疫细胞浸润及激活状态，发现耐受性疫苗显著减少了肺部炎症单核细胞的浸润，并增加了Tregs的积累；同时在脾脏中有效抑制了DCs、B细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的过度激活。此外，细胞毒性分析表明Cel对BMDCs无显著毒性，而在体内评估疫苗对主要器官的毒性时，未观察到明显的器官毒性或肝肾功能异常，表明该疫苗具有良好的生物相容性。

总结

本研究成功开发了一种针对实验性哮喘的脾脏靶向耐受性mRNA LNPs疫苗。通过将mRNA与Cel共同载入含硬脂酸的LNPs，能够实现对脾脏的靶向递送，不仅能诱导脾脏中DCs分化为耐受性表型，还能促进抗原特异性Tregs的生成，并使其迁移至肺部发挥免疫抑制功能。在过敏性哮喘小鼠模型中，该疫苗显著减轻了哮喘症状、降低嗜酸性粒细胞的积累和黏液分泌，展现出良好的预防与治疗效果。值得注意的是，这款疫苗在体外和体内均显示出优异的生物相容性，为未来的临床应用带来了可能性，推动了尊龙凯时在生物医疗领域的创新与发展。