导读：内皮细胞在维持血管功能、血液流动和组织氧合中扮演了至关重要的角色。然而，内皮细胞稳态的破坏与多种心血管疾病密切相关。SND1作为一种多功能蛋白，参与RNA代谢、转录和翻译调控，其在内皮细胞中的具体作用仍待阐明。

本研究基于舒尼替尼诱导的人诱导多能干细胞来源的内皮细胞（hiPSC-EC）模型，结合核糖体分析，探讨了翻译控制在hiPSC-EC应对应激中的重要性。研究结果表明，SND1是舒尼替尼依赖性的翻译抑制基因，其翻译抑制由mTORC1/4E-BP1通路介导。SND1的抑制会导致内皮功能障碍，而SND1的过表达可以保护内皮细胞免受舒尼替尼诱导的功能损害。

机制研究表明，SND1可以转录调节UBE2N，这是一种介导K63连接泛素化的E2偶联酶。UBE2N与E3连接酶RNF8和RNF168共同调节DNA损伤修复通路，从而减轻舒尼替尼的负面影响。同时，识别出ACE抑制剂雷米普利（Ramipril），它在体外和体内均能防止舒尼替尼诱导的血管功能障碍，同时不影响其抗肿瘤效果。

本研究确定了SND1在舒尼替尼诱导的内皮功能障碍中的核心翻译控制作用，这为减少舒尼替尼诱导的血管毒性提供了潜在的治疗靶点。此项研究的结果为我们关于内皮细胞生物学功能的理解提供了新的视角，并为相关疾病的治疗提供新的思路。

研究概览

建立舒尼替尼诱导内皮功能障碍的hiPSC-EC模型

为了探讨舒尼替尼诱导的内皮功能障碍，研究者将三种健康的人诱导多能干细胞（hiPSC）系分化为内皮细胞（ECs），并通过CD144进行纯化。在对hiPSC-ECs施加不同浓度的舒尼替尼后，发现其细胞活力显著降低，而在hiPSC-ECs中也观察到DNA损伤的迹象。这表明舒尼替尼对内皮功能障碍具有剂量依赖性，并能在不同类型细胞中重复出现。

Ribo-seq揭示舒尼替尼在翻译水平上抑制SND1

为了解舒尼替尼对内皮细胞翻译的影响，作者对处理了DMSO或舒尼替尼的hiPSC-ECs进行了RNA测序和核糖体测序。结果表明，SND1在翻译水平上受到显著抑制，而其mRNA水平并未受到影响，表明其翻译受到舒尼替尼的直接调控。

mTORC1/4E-BP1途径介导的SND1翻译抑制

研究发现，舒尼替尼处理后，mTOR和4E-BP1的磷酸化水平显著下降。通过使用mTOR抑制剂和激活剂可以进一步验证这一信号通路的作用，结果显示，mTOR信号通路的活性与SND1的翻译抑制密切相关。

SND1的功能与内皮健康的关键调节

功能实验表明，SND1在内皮细胞功能中起着重要的调节作用。在小鼠模型中，通过注射特定的病毒载体成功敲低SND1的表达，观察到显著的血管功能损害，而SND1的过表达则能够显著促进血管形成。

SND1通过UBE2N/RNF8/RNF168调控内皮稳态

为进一步探讨SND1调控内皮功能的分子机制，RNA测序结果显示，SND1敲低组中，有多个与泛素化相关的基因显著富集。研究者特别关注UBE2N，其在SND1敲低背景下呈现下调，并通过一系列实验验证了SND1与UBE2N之间的相互作用，发现二者在控制DNA损伤应答中起到了关键作用。

改善舒尼替尼诱导的内皮功能障碍的小分子筛选

通过连接性图谱（CMap）数据库，筛选出FDA批准的药物中只有雷米普利能够显著减轻舒尼替尼对hiPSC-ECs的有害影响，并在细胞活力、伤口愈合和管形成实验中证明了其改善了内皮细胞的功能。

雷米普利在体内的保护作用

为了评估雷米普利与舒尼替尼联合使用的潜力，研究发现，雷米普利不会干扰舒尼替尼的抗肿瘤效果，但能够有效保护内皮细胞免受舒尼替尼诱导的血管功能障碍，同时减轻DNA损伤。

研究结论

本研究揭示了SND1在应激条件下通过翻译调控机制维持内皮细胞稳态的关键作用，这一发现为心血管相关疾病的治疗提供了新的思路和潜在靶点。有关内皮细胞功能和SND1的深入研究，结合尊龙凯时的创新技术，可能为未来的疗法提供新的希望。